Ný örtækni fyrir svæðisbundna lyfjagjöf í auga - verkefnislok
Heiti verkefnis: Ný örtækni fyrir svæðisbundna lyfjagjöf í auga
Verkefnisstjóri: Már Másson, mmasson@hi.is
Stuðningsþegi: Háskóli Íslands / Oculis ehf
VERKEFNIÐ VAR STUTT AF MARKÁÆTLUN ERFÐAFRÆÐI Í ÞÁGU HEILBRIGÐIS OG ÖRTÆKNI
Samstarfsaðilar í verkefninu voru: Már Másson, prófessor í lyfjafræðideild HÍ, Þorsteinn Loftsson, prófessor í lyfjafræðideild HÍ, Einar Stefánsson, prófessor í læknadeild HÍ, Þór Eysteinsson, dósent í læknadeild HÍ og Oculis ehf.
Markmið verkefnisins voru að þróa nýja örtækni, og nýta hana í gjöf á augnlyfjum, til að auka flæði lyfja til bakhluta augans. Rannsakaðar voru tvær leiðir að þessum markmiðum. Fyrri leiðin var að mynda örkorn (nanoparticles) úr fásykrum sem kallast sýklódextrín og öðrum viðurkenndum hjálparefnum. Hin leiðin var að þróa örbera (nanocarriers) sem byggja á sérsniðnum afleiðum kítósykra.
Sýklódextrín öragnir voru myndaðar úr gamma-sýklódextríni, dexamthesone og hjálparefnum. Dýratilraunir voru framkvæmdar þar sem kanínum var gefið lyfið í auga. Niðurstöður sýndu að útvortis gjöf á örögnunum jók styrk lyfsins um 60% í glervökva og 200% í sjónhimnu, miðað við gjöf á einföldu lyfjaformi. Með þessari aðferð náðist því verulegur árangur í lyfjagjöf til bakhluta augans og því hefur verið sótt um einkaleyfi á þessari aðferð.
Verulegur árangur hefur einnig náðst í að þróa efnasmíðaaðferðir fyrir sérsniðnar kítósykruafleiður, þar sem tekist hefur að beina metýl og tríalkýlamínóasýlhópum inn á amínóhóp kítósykra á mun skilvirkari og sérvirkari hátt en áður hefur verið greint frá. M.a. var þróuð sérvirk "one pot" aðferð til að smíða N,N,N-tríalkýl kítósan. Með þessari aðferð er hægt að komast hjá O-metýleringu sem hefur verið verulegt vandamál í þekktum aðferðum. Einnig hefur verið þróuð sérvirk tveggja skrefa aðferð við smíði á N-(trialkýlamóníum) asýl afleiðum kítósans. Byggingar allra efnanna hafa verið nákvæmlega skilgreindar með NMR og öðrum aðferðum.
Nú þegar hefur verkefnið leitt af sér 17 birtar vísindagreinar og samþykkt handrit í ISI tímaritum, ásamt því að sótt hefur verið um tvö einkaleyfi.
Birtar greinar í ISI tímaritum og samþykkt handrit.
1. T. Loftsson and D. Hreinsdóttir, "Determination of aqueous solubility by heating and equilibration: a technical note", AAPS PharmSciTech, 7(1) (2006) (http://www.aapspharmscitech.org/).
2. H.H. Sigurðsson, F. Konráðsdóttir, T. Loftsson and E. Stefánsson, "Topical and systemic absorption in delivery of dexamethasone to the anterior and posterior segments of the eye", Acta Ophthalmol. Scand. 85, 598-602 (2007).
3. S.H. Hardarson, H.H. Sigurdsson, G.E. Níelsdóttur, J. Valgeirsson, T. Loftsson and E. Stefánsson, "Ocular powder: dry topical formulations of timolol are well tolerated in rabbits", Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics 22, 340-346 (2006).
4. T. Loftsson, H. H. Sigurdsson, D. Hreinsdóttir, F. Konrádsdóttir and E. Stefánsson, "Dexamethasone delivery to posterior segment of the eye", J. Incl. Phenom. Macroc. Chem. 57, 585-589 (2007).
5. T. Loftsson and E. Stefánsson, "Cyclodextrins in ocular drug delivery: theoretical basis with dexamethasone as a sample drug", J. Drug Del. Sci. Tech., 17. 3-9 (2007).
6. T. Loftsson, D. Hreinsdóttir, E. Stefánsson, "Cyclodextrin microparticles for drug delivery to the posterior segment of the eye: aqueous dexamethasone eye drops", J. Pharm. Pharmacol., 59, 629-635 (2007).
7. T. Loftsson, S. Byskov Vogensen, M. E. Brewster, F. Korráðsdóttir, "Effects of cyclodextrins on drug delivery through biological membranes", J. Pharm. Sci., 96, 2532-2546 (2007).
8. T. Loftsson, H. H. Sigurðsson, F. Konráðsdóttir, S. Gísladóttir, P. Jansook and E. Stefánsson, "Topical drug delivery to the posterior segment of the eye: anatomical and physiological considerations", Pharmazie 63, 171-179 (2008).
9. T. Loftsson, S. B. Vogensen, C. Desbos and P. Jansook, "Carvedilol: Solubilization and Cyclodextrin Complexation. A Technical Note", AAPS PharmSciTech (in print).
10. Einar Stefánsson and Thorsteinn Loftsson, "Microspheres and nanotechnology for drug delivery", Chapter 15 in Retinal Pharmacotherapy (Q. D. Nguyen, E. B. Rodrigues, M. E. Farah and W. F. Mieler, Eds.), Elsevier, UK (in print).
11. Ögmundur Vidar Rúnarsson, Jukka Holappa, Tapio Nevalainen, Martha Hjálmarsdóttir, Tomi Järvinen, Thorsteinn Loftsson, Jón M. Einarsson, Sigrídur Jónsdóttir, Margrét Valdimarsdóttir (2007) and Már Másson. Antibacterial activity of methylated chitosan and chitooligomer derivatives: synthesis and structure activity relationships. European Polymer Journal. 43, 2660-2671.
12. Ögmundur Vidar Rúnarsson, Jukka Holappa, Sigrídur Jónsdóttir, Hákon Steinsson and Már Másson. "N-Selective 'one pot' Synthesis of Highly N-Substituted Trimethyl Chitosan (TMC)" (Carbohydrate Polymers, in press)
13. T. Loftsson, D. Hreinsdóttir and M. Másson, "The complexation efficiency", J. Incl. Phenom. Macroc. Chem. 57, 545-552 (2007).
14. M. E. Brewster, R. Vandecruys, J. Peeters, P. Neeskens, G. Verreck and T. Loftsson, "Comparative interaction of 2-hydroxypropyl-b-cyclodextrin and sulfobutyl-b-cyclodextrin with itraconazole: phase-solubility behavior and stabilization of supersaturated drug solutions", Eur. J. Pharm. Sci. (in print).
15. M. E. Brewster and T. Loftsson, "Cyclodextrins as pharmaceutical solubilizers", Adv. Drug Deliv. Rev., 59, 645-666 (2007).
16. Jukka Holappa, Martha Hjálmarsdóttir, Már Másson, Ögmundur Rúrnarsson,Tomas Asplun Pasi Soininen, Tapio Nevalainen, Tomi Jarvinen. Antimicrobial activity of chitosan N-betainates. Carbohydrate Polymers 65 (2006) 114-118
17. Már Mássona, Jukka Holappa, Martha Hjálmarsdóttir, Ögmundur Rúnarssona , Tapio Nevalainen, Tomi Järvinen "Antimicrobial Activity of Piperazine Derivatives of Chitosan" (Carbohydrate Polymers in press).
Einkaleyfisumsóknir:
1. Thorsteinn Loftsson and Einar Stefánsson, "Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery", U. S. Patent Appl. No. 11/489,466 (Filed: 20 July 2006). Oculis ehf
2. Thorsteinn Loftsson and Einar Stefánsson, "Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery", Int.Appl. No. PCT/IB2006/002769 (Filed: 21 July 2006). Oculis ehf
Framhaldsverkefni hefur nú fengið styrk í öðrum áfanga (2008-2010) Markáætlunar erfðafræði í þágu heilsu og örtækni.
Í framhaldsverkefninu er stefnt að því að þróa frekar sýklódextrín öragnir og þess vænst að þær verið komnar í klínískar prófanir fyrir lok tímabilsins. Áfram verður unnið að því að þróa frekar sérvikrar aðferðir við efnasmíði á sérsniðunum afleiðum kítósykrufjölliða og rannsakaðir frásogshvetjandi eiginleikar þeirra og einnig eiginleikar örbera sem byggja á þeim. Hafin verður þróun á annarar kynslóðar örögnum og örberum með sérsniðna eiginleika, m.a. slímhimnuviðloðun, og stýrða losun.
