Hlutverk ALKBH3 í viðgerð á tvíþátta DNA rof - verkefni lokið
Fréttatilkynning verkefnisstjóra
Markmið þessa verkefnis var að skilgreina hvernig ALKBH3 & FTO stjórna útflutningi á RNF168 mRNA og þ.a.l. viðgerðum á DTB. Minni tjáning ALKBH3/FTO gæti hugsanlega nýst sem lyfjamark í krabbameinsmeðferð bæði vegna galla í viðgerð á alkýlerandi skemmdum og DTB, sem endurspeglar klínískt mikilvægi verkefnisins.
DNA tvíþáttabrot (DTB) eru talin alvarlegasta gerð af DNA skemmdum. Galli í viðgerðum á DTB getur leitt til frumudauða og stuðlað að krabbameinsmyndun. Viðgerð á DTB er nauðsynleg til að viðhalda stöðugleika erfðamengisins og til verndunar gegn myndun krabbameina. ALKBH3 & FTO eru díoxigenasar sem að taka þátt í viðgerðum á alkýlerandi skemmdum í DNA/RNA. Bæði prótein fjarlægja metýleringu af mRNA, FTO fjarlægir N6-methyladenosine(m6A) og ALKBH3 N1-methyladenosine(m1A). Fyrri rannsóknir frá Rannsóknarstofu í krabbameinsfræðum hafa sýnt að stýrilsvæði ALKBH3 er metýlerað í ~20% af brjóstakrabbameinum. Þessi sviperfðastjórnun leiðir til minni ALKBH3 tjáningar og verri lifunar. Frekari rannsóknir sýndu að tap á ALKBH3 eða FTO hindrar útflutning af RNF168 mRNA sem orsakar tap á próteintjáningu. RNF168 er lykil prótein í stjórnun viðgerðar á DTB. Nýlegar niðurstöður sýndu að RNF168 er methýlerað með bæði m6A og m1A og benda til þess ALKBH3 & FTO eru ábyrg fyrir að fjarlægja metýleringarnar. Okkur tilgáta er að FTO & ALKBH3 stjórni útflutningi á RNF168 með því að fjarlægja metýlhópa af RNF168mRNA. Aldrei hefur verið sýnt fram á að DNA viðgerð sé stjórnað á slíkan hátt áður.
English:
DNA double strand breaks (DSB) are thought the most cytotoxic from of DNA damage. Unrepaired
or incorrectly repaired DSBs can result in cell death or cause chromosomal translocation, an early
step in the aetiology of carcinogenesis. The ability to detect and correctly repair DNA DSB is vital
for cells to retain genomic stability. ALKBH3 & FTO are dioxygenases with well-described functions
in DNA/RNA alkylation repair and can remove methylation from mRNA, FTO N6-
methyladenosine(m6A) and ALKBH3 N1-methyladeosine(m1A). Previous work published by The
Cancer Research laboratory, revealed that ALKBH3 is promoter hyper-methylated in ~20% of
breast cancers. This form of epigenetic regulation reduces ALKBH3 expression and resulted in
reduced survival. Exploring the function of silencing ALKBH3&FTO revealed knockdown of these
genes caused nuclear retention of RNF168mRNA, a key protein in DNA DSB repair. Further research revealed RNF168mRNA contains both m6A & m1A methylation and that ALKBH3 & FTO may be responsible for removing them. This novel regulation of DNA repair by removing mRNA
methylation could prove to be a vital factor to cancer development. The aim of the projec was to
define FTOs & ALKBH3 role in DNA DSB via their epitranscriptomic regulation of RNF168. Lack of
ALKBH3 or FTO may be used as a potential marker for cancer treatment response due to both lack
of alkylation repair and perhaps DNA DSB repair deficiency, highlighting the potential clinical
benefits of the project.
A list of the project’s outputs
· PhD thesis – Stefan Hermanowichz, title of thesis: “The epigenetic silencing of ALKHB3 and the
epitranscriptomic regulation of DNA repair”
· MS thesis – Arnar Ingi Vilhjálmsson, title of thesis: “The silencing of ALKHB3 and ALKHB9 (FTO)
and its effect on DNA repair and cell survival”.
First manuscript: “ALKHB3 and FTO, the role of mRNA de-methylases in the response to DNA
double strand breaks”
Heiti verkefnis: Hlutverk
ALKBH3 í viðgerð á tvíþátta DNA rof/ The role of ALKBH3 in the regulation of
DNA double strand break repair
Verkefnisstjóri: Stefán Þórarinn Sigurðsson og Þorkell Guðjónsson, Háskóla Íslands
Tegund styrks: Verkefnisstyrkur
Styrktímabil: 2018-2020
Fjárhæð styrks: 56,124 millj. kr. alls
Tilvísunarnúmer Rannís: 185242
