Lífefnafræðileg auðkenning á samskiptum erfða og efnaskipta samfara umbreytingum í brjóstaþekjuvef - verkefni lokið

Fréttatilkynning verkefnisstjóra

4.5.2021

Meirihluti illkynja æxla í brjósti eiga uppruna sinn að rekja til þekjufrumna sem eiga það til að breyta um svipgerð og verða líkari miðlags frumum í ferli sem nefnist bandvefsumbreyting (EMT). Breytingar sem eiga sér stað í byggingu og erfðaefni frumna samfara EMT eru ágætlega skilgreindar. Annað á þó við um breytingar sem eiga sér stað í efnaskiptum og próteinbúskap þessara frumna. Í þessu verkefni skilgreindum við þessar breytingar með lífefnafræðigreiningum og kerfislíffræðilegri aðferðafræði. Efnaskiptabreytingar voru ákvarðaðar með ¹³C og ¹⁵N samsætu efnaskiptarannsóknum í EMT frumulíkönum. Í framhaldinu voru breytingar í prótein búskap EMT frumulíkana ákvarðaðar með massagreiningu. Túlkun gagna var síðan samhæfð með reiknilíkönum af efnaskiptaferlum EMT sem leyfðu rannsóknir á tengslum erfða og svipgerða EMT. Þessi aðferðafræði gaf heildarsýn á þær efnaskiptabreytingar sem eiga sér stað í EMT. Niðurstöðurnar sýndu að aðalbreytingar sem eiga sér stað í efnaskiptum frumna í brjóstakirtli eru þær sem varða niðurbrot á fitum og aminósýrunni glútamíni. Líkönin voru síðan notuð til að átta sig á efnaskiptabreytingum í einstaka sjúklingum með brjóstakrabbamein og öðrum gerðum krabbameins. Erfðavísarnir GFPT2, ASL og IDH2 voru fundnir spila lykilhlutverk í efnaskiptum samfara EMT. Verkefnið leggur grunn að sérhæfðari lyfjameðferð við brjóstakrabbameini á forsendum breyttra efnaskipta. Vinnan var samstarfsverkefni Norska tækniháskólans, Háskólasjúkrahússins í Osló og Háskóla Íslands og hefur veitt mikilvæga innsýn í æxlis- og meinvarpamyndun samfara brjóstakrabbameini.

English:

Epithelial to mesenchymal transition (EMT) is fundamental to cell development and a key feature in the progression of many cancers. EMT however remains a poorly understood cellular event primarily on account of biological complexity represented by biochemical alterations spanning the genomic, regulatory and metabolic levels. The genomic changes that take place during EMT are well defined however their impact on protein function and metabolism of EMT remains unclear. In this basic research project we used a systems biology approach to define changes that occur in metabolism during EMT in breast epithelium through the investigation of several in vitro EMT cell models. Through stable isotope ¹³C and ¹⁵N metabolite tracer analysis we investigated EMT metabolic phenotypes and related these to changes in cellular proteomes and phosphoproteomes. Data analysis was integrated using metabolic network models. Network models allow the integration of genomic, proteomic and metabolic data and this ultimately allowed the metabolism of cells representative of EMT in breast gland to be determined. These results were then applied and interpreted in the context of cancer across diverse cancer types. The results showed that changes in cellular metabolism are found in the metabolism of glutamine and lipid oxidation that influence glycan synthesis and ROS maintenance. We showed that these metabolic changes have consequences in that cells are more likely to respond to certain types of cancer therapeutics. The results serve as a foundation for more targeted cancer therapy based upon metabolic phenotypes and highlighted the genes GFPT2, ASL and IDH2 as key enzymes in EMT metabolism. The project is a collaborative project between scientists at the Oslo Hospital, NTNU in Trondheim Norway and at the University of Iceland.

Heiti verkefnis: Lífefnafræðileg auðkenning á samskiptum erfða og efnaskipta samfara umbreytingum í brjóstaþekjuvef/ Defining the metabolic genotype phenotype relationship of the epithelial to mesenchymal transition in breast gland
Verkefnisstjóri: Óttar Rolfsson, Háskóla Íslands
Tegund styrks: Verkefnisstyrkur
Styrktímabil: 2016-2018
Fjárhæð styrks: 54,988 millj. kr. alls
Tilvísunarnúmer Rannís: 163254