Boðkerfi í æðaþeli. Hlutverk kínasanna Akt og AMPK - verkefnislok
Fyrir liggur lokaskýrsla rannsóknarverkefnisins Boðkefi í æðaþeli. Hlutverk kínasanna Akt og AMPK. Verkefnið var styrkt af Rannsóknasjóði RANNÍS í þrjú ár, 2004-2006. Verkefnisstjóri var Guðmundur Þorgeirsson en að verkefninu unnu einnig Haraldur Halldórsson og Brynhildur Thors auk nemenda sem komu að afmörkuðum verkþáttum.
Verkefnið er hluti af langtímarannsókn á boðkerfum í æðaþeli sem miðla boðum frá yfirborði frumanna eftir örvun til myndunar á virkum lífefnum eins og köfnunarefnisoxíði (NO).
Almennt markmið rannsóknarinnar var að greina þá boðleið eða boðleiðir sem miðla örvun á lífhvatanum NO-synthasa (eNOS) og framleiðslu á nituroxíði eftir að æðaþelsfrumur eru örvaðar með thrombíni. Sértæk markmið voru að ákvarða hlutverk einstakra kínasa í boðleiðinni og hefur athyglin einkum beinst að kínösunum Akt og AMPK. Meginuppgötvun rannsakenda var að sýna fram á boðleið sem liggur framhjá Akt en það var í fyrsta sinn sem lýst var PI3K-Akt óháðri örvun á eNOS í æðaþeli. Næstu skref snerust um mögulegt hlutverk AMPK í þessari nýskilgreindu boðleið en sá kínasi gegnir lykilhlutverki í stjórnun á orkubúskap, bæði í einstökum frumum og í líkamanum íheild. Í stuttu máli kom í ljós að að a.m.k. tvær boðleiðir eru til staðar sem miðlað geta örvun eNOS eftir thrombínörvun og það ræðst af orkustigi frumunnar hvort báðar leiðirnar virkjast eða aðeins önnur þeirra.
Niðurstöðurnar varpa ljósi á grunnatriði í starfsemi og starfshæfni æðaþels. Æðaþelið klæðir allt æðakerfið innan og truflun í starfshæfni þess er talin grundvallaratriði í framvindu fjölmargra æðasjúkdóma. Sem dæmi má nefna æðakölkun, æðastíflur, háþrýsting, lungnaháþrýsting, og æðasjúkdóma sykursýki. Hagnýt not af skilningi á starfsemi æðaþels tengist því forvarnarstarfi, lyfjaþróun og lyfjameðferð.
Skrá yfir birt/kynnt efni:
Thors B, Halldórsson H, Thorgeirsson G. Thrombin and histamine stimulate endothelial nitric-oxide synthase phosphorylation at Ser1177 via an AMPK mediated pathway independent of PI3K-Akt. FEBS Letters 2004;573:175-180.
Anna Guðmundsdóttir. MS verkefni. Áhrif angiotensin II á MAPkínasa í æðaþeli. Háskóli Íslands, Læknadeild, janúar 2004.
Thors B, Halldorsson H, Thorgeirsson G. Thrombin and histamine stimulate phosphorylation of endothelial NO-synthase via an Akt-independent, AMPkinase-dependent pathway. Supplement to Journal of the American Collage of Cardiology. Annual scientific session 2004, March 7-10, 1122-174.
Hannes Sigurjónsson, Haraldur Halldórsson, Guðmundur Þorgeirsson. Stjórnun NO myndunar í æðaþelsfrumum. 3. árs verkefni læknanema. Vor 2004.
Brynhildur Thors, Haraldur Halldórsson, Guðmundur Þorgeirsson. Hlutverk kínasans Akt í heilbrigði æðaþels. XVI. þing Félags íslenskra lyflækna, Sauðárkróki 4.-6. júní 2004. E23.
Brynhildur Thors, Haraldur Halldórsson, Guðmundur Þorgeirsson. Boðkerfi í æðaþeli, lykill að skilningi á æðasjúkdómum. XVI. þing Félags íslenskra lyflækna, Sauðárkróki 4.-6. júní 2004. V30.
Brynhildur Thors, Haraldur Halldórsson, Guðmundur Þorgeirsson. AMPK miðlar eNOS fosfórun og NO myndun af völdum thrombíns og histamíns. Innlegg í skilning á æðasjúkdómum. Útdráttur á ráðstefnu Líffræðifélags Íslands 18. nóvember 2004.
Thors B, Halldórsson H, Thorgeirsson G. Thrombin and histamine stimulate phosphorylation of endothelial NO-synthase via an Akt-independent, AMPkinase-dependent pathway. The Biochemical Society, BioScience 18.-22. July 2004. E306.
Guðmundur Þorgeirsson. Boðflutningur í æðaþeli. Tengsl orkujafnvægis og NO-myndunar. G5 (gestafyrirlestur). Ráðstefna í Háskóla Íslands um rannsóknir í líf- og heilbrigðisvísindum 4. og 5. janúar 2005.
Brynhildur Thors, Haraldur Halldórsson, Guðmundur Þorgeirsson. eNOS fosfórun og NO myndun af völdum thrombíns og histamíns er miðlað með AMPK. Innlegg í skilning á æðasjúkdómum. E77 (erindi). Ráðstefna í Háskóla Íslands um rannsóknir í líf- og heilbrigðisvísindum 4. og 5. janúar 2005.
Þórarinn Arnar Ólafsson. Hlutverk AMP-kínasa í losun á köfnunarefnisoxíði í æðaþeli. Rannsóknarverkefni á 3. ári í læknadeild. Háskóli Íslands, vor 2005.
Halldorsson H, Thors B, Thorgeirsson G. eNOS phosphorylation in endothelial cells at Ser1177 after thrombin treatment is mediated by ATP reduction and AMPkinase activation. Cell Signalling Symposium, Dundee, 12.-15. júní 2005.
Haraldur Halldórsson, Brynhildur Thors, Guðmundur Thorgeirsson. AMP-activated kinase - a metabolic master switch. Role in vascular endothelium. Fyrirlestur hjá Scandinavian Society for the Study of Diabetes, 41st annual meeting. Nordica Hotel, Reykjavík, Iceland, 26.-27. maí 2006. Abstract no.: 46.
Brynhildur Thors, Haraldur Halldórsson, Guðmundur Þorgeirsson. Tvær boðleiðir virkja AMPK í æðaþelinu. Veggspjald á XVII. þingi Félags íslenskra lyflækna. Hótel Selfossi 9.-11. júní 2006. V10.
Guðmundur Thorgeirsson.Plenary lecture: Intracellular regulation systems in endothelia. Scandinavian Physiological Society, Askja, Reykjavík, Iceland. 11.-13. ágúst 2006.
Brynhildur Thors, Haraldur Halldórsson, Guðmundur Thorgeirsson. Mechanism of Thrombin Mediated eNOS Phosphorylation in Endothelial Cells is Dependent on ATP-levels after Stimulation. Handrit sent til birtingar.
