Arfgeng heilablæðing: rannsókn á þátttöku ónæmiskerfisins og TGF beta-1 í sjúkdómnum - verkefnislok
Heiti verkefnis: Arfgeng heilablæðing: rannsókn á þátttöku ónæmiskerfisins og TGF beta-1 í sjúkdómnum
Verkefnisstjóri: Ástríður Pálsdóttir, Tilraunastöð HÍ í meinafræði, Keldum.
Rannsóknartími: 2 ár
Styrkur alls: 11,4 millj. kr.
Tilvísunarnúmer markáætlunar: 052009
Sjúkdómurinn lýsir sér sem sem síendurteknar heilablæðingar sem að lokum daga sjúklinga til dauða venjulega um þrítugt, að meðaltali.
Markmið verkefnisins var að afla vitneskju um sjúkdómsferlana sem eru að verki í arfgengri heilablæðingu. Sett var fram sú tilgáta að transforming growth factor beta 1 (Tgf-beta1) sé ofvirkur í heila- og mænuvökva. Vitað var að cystatin C letur virkni Tgfbeta-1 með því að bindast viðtaka þess og að sjúklingar eru með mikla lækkun í cystatin C magni þar. Tgfbeta-1 er cytokín sem veldur bandvefsuppsöfnun (fíbrósu) í vefjum. Aflað var lífsýna úr sjúklingum og gerðar ónæmislitanir á heilavef þeirra sem hafa látist úr sjúkdómnum. Ónæmislitanir á hertum heilavef með ýmsum mótefnum sýndu að mikil kollagenuppsöfnun er í slagæðaveggjum sjúklinga sem er í samræmi við tilgátu okkar. Einnig er mikil litun fyrir connective tissue growth factor (CTGF) en TGFbeta-1 eykur tjáningu á þessum vaxtaþætti, sem aftur eykur bandvefsmyndun.
Útbúinn var gagnagrunnur um alla einstaklinga sem hafa fæðst með L68Q-stökkbreytinguna. Ættrakninga var gerð út frá DNA-greindum sjúklingum, forfeður þeirra fundnir og ættartré gerð. Alls fundust 300 arfberar í 15 fjölskyldum þar af um 200 í 9 ættum með DNA-greiningu. Óvænt kom í ljós að arfberar sem fæddist á árabilinu 1820-30 urðu fyrir einhverjum áhrifum, sem styttu ævilengd arfbera úr 65 árum í 30 ár um 1900. Einnig kom í ljós að þeir sem erfðu stökkbreytinguna frá móður sinni lifðu 9.4 árum skemur miðað við þá sem fengu sjúkdómsgenið frá föður sínum. Þetta á sérstaklega við um þá sem fæddust eftir 1900 þegar (umhverfis)áhrifin eru að fullu komin fram. Aldur stökkbreytingarinnar var ákvarðaður og reyndist vera 18 kynslóðir sem bendir til að hún hafi orðið til um 1550. Það er merkilegt að stökkbreytingin var til á Íslandi í um 300 ár án svipgerðar (dauða á unga aldri vegna heilablæðinga) en fór síðan skyndilega að hafa áhrif á arfbera. Þetta eru sterkustu umhverfisáhrif á eingena sjúkdóm sem þekkt eru og stafa mögulega af breyttu mataræði á 19. öldinni.
Þekking á sjúkdómsferlum og/eða verndandi umhverfisþáttum gæti orði grundvöllur meðferðar á sjúkdómnum.
PlosGenetis, June 2008:. Palsdottir A, Helgason A, Palsson S, Björnsson HT, Bragason BT, Gretarsdottir S, Thorsteinsdottir U, Olafsson E, Stefansson K. (2008) A drastic reduction in the life span of cystatin C L68Q carriers due to life-style changes during the last two centuries.
